La telomerasa, ¿clave para la "eterna juventud"?

A la izquierda un cromosoma y a la derecha y ampliado, el telómero

Los telómeros son los extremos de los cromosomas. Son regiones de ADN no codificante, altamente repetitivas, cuya función principal es la estabilidad estructural de los cromosomas en las células eucariotas, la división celular, y el tiempo de vida en las estirpes celulares. Asimismo, están involucrados en importantes enfermedades como el cáncer. Los organismos procariotas poseen cromosomas circulares, que no tienen telómeros.

 Fueron descubiertos por Hermann Joseph Muller durante la década de 1930, y junto a Barbara MclClintock  recibieron el Premio Nobel. Desde entonces, se ha avanzado mucho en el conocimiento de los telómeros, gracias a las técnicas de genética molecular (aplificación, uso de la reacción en cadena de la polimerasa o PCR...). 

En un cromosoma, existen dos tipos de ADN:   el ADN codificante, que constituye los genes, es decir, porciones del cromosoma donde se encuentra la información que codifica las proteínas y los ácidos ribonucleicos ribosomales, disperso entre una gran cantidad de ADN no codificante. Entre el ADN no codificante se encuentran el que forma el centrómero y los telómeros de los cromosomas. El centrómero es una porción alargada de ADN que permite que la molécula del ADN se fije al huso mitótico durante la fase M del ciclo celular. Por su parte, los telómeros juegan un importante papel en la vida de las células ya que mantienen la integridad de las terminaciones de los cromosomas impidiendo que se enmarañen y adhieran unos con otros, ayudan a que los cromosomas homólogos se emparejen y entrecrucen durante la profase de la meiosis. Los telómeros humanos y murinos contienen hasta 2.000 veces repetida la secuencia 5' TTAGGG 3'.

En la división celular, la célula duplica el material genético. Uno de los resultados de esta división es el acortamiento progresivo de los telómeros, por lo que los telómeros realizan para la célula una función de "reloj biológico", que marca la vida de la célula.Algunas teorías del envejecimiento y de la carcinogénesis se basan en esta teoría de que los telómeros son como los relojes o temporizadores de la célula, ya que marcan el número de divisiones celulares, hasta que la célula muere. Los fundamentos de estas teorías son:

Acortamiento de telómeros

• El ADN contenido en los telómeros no se replica completamente durante la duplicación del ADN, ya que los enzimas ADN polimerasa solo pueden trabajar en dirección 5'->3'. Para una de las dos hebras (conductora) esto no supone problema, pero para poder duplicar simultáneamente la hebra retrasada (que se presenta en dirección 3'->5') deben formarse los fragmentos de Okazaki. El inicio de cada segmento está constituido por un primer de ARN. Estos son finalmente sustituidos por ADN, sin embargo, el primer del extremo 5' de la hebra no puede ser completado, ya que se requeriría trabajar en dirección 3'->5'. Como consecuencia, el telómero que se va haciendo cada vez más y más corto en cada replicación.
• Los telómeros, en la mayoría de las especies animales y vegetales y en los microorganismos, están constituidos por subunidades cortas de nucleótidos generalmente ricos en timina (T) y guanina(G). En el hombre la secuencia de cada una de estas subunidades es TTAGGG.
• El número de repeticiones es variable según las distintas células de un mismo individuo; sin embargo el promedio de repeticiones suele ser constante para cada especie. En el hombre se calcula que alcanza aproximadamente las 2.000 repeticiones. Según Consulosky Slater.
• La telomerasa es una enzima formada por un complejo proteína-ácido ribonucleico con actividad transcripatasa inversa (es decir, puede sintetizar ADN a partir de una secuencia de ARN que ella misma porta), que es producida en células germinales embrionarias que permite el alargamiento de los telómeros.
• La telomerasa es reprimida en las células somáticas maduras después del nacimiento, lo que producen un acortamiento del telómero después de cada división celular.
• Cuando la longitud del telómero alcanza cierto límite, se interrumpen las mitosis quedando las células en el estadio G0 (G Cero) de su ciclo celular.
• El desgaste del telómero en el transcurso de ciclos celulares, impide su función protectora del cromosoma, con lo que éste se vuelve inestable, se fusiona o se pierde. Las células que presentan estos defectos, no sólo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables y se activan los procesos de apoptosis o muerte celular programada.
• Muchas células cancerosas reactivan la actividad de telomerasa, favoreciendo la proliferación de un clon maligno. Se están estudiando fármacos que inhiben la telomerasa y así detener el crecimiento de las células malignas, por lo que podría ser una nueva diana terapéutica del cáncer. 

 La directora del programa molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y experta en la telomerasa, la doctora María Blasco, considera que la telomerasa es "una pieza clave" a la hora de hablar de la 'eterna juventud'.

   "Hay evidencias científicas que muestran que en el casos de las células, la telomerasa es suficiente para hacer una célula inmortal, es la fuente de la inmortalidad", afirmó en declaraciones a RNE recogidas por Europa Press, tras conocerse que los estadounidenses Elizabeth H. Blackburn, Carol W. Greider y Jack W. Szostak han sido galardonados con el Premio Nobel de Medicina 2009 por sus descubrimiento sobre los telómeros.

   "En el caso de los organismos más complejos el CNIO demostró el año pasado que la telomerasa es uno de los genes de longevidad, capaz de alargar en un 40 por ciento la vida de los ratones", explicó. Es, por tanto, "uno de los mecanismo de longevidad mejor estudiados y que mejor base científica tienen".

   La telomerasa es un mecanismo básico para la vida, "las células no se pueden mantener sin telomerasa porque permite que el material genético sea estable", advirtió, y, por este motivo, aseguró que este Nobel es un premio "esperado".

   Actualmente, la importancia fundamental de la telomerasa es su implicación en cáncer y envejecimiento. "Las células normales tiene poca telomerasa y se piensa que envejecen precisamente debido a esto y, en cambio, las células tumorales entre las alteraciones más comunes que tienen es tener más telomerasa para así poder dividirse de manera inmortal", explicó.

   En las células tumorales, se piensa que "para que el tumor pueda sobrevivir y crecer de manera indefinida" es necesario la telomerasa, precisamente en los últimos años han aparecido diferente fármacos contra la enfermedad que atacan directamente a la telomerasa.

   Asimismo, la telomerasa está directamente implicada en el envejecimiento y, por tanto, en diversas enfermedades relacionadas con lo que se conocer como 'envejecimiento prematuro'.

   Actualmente el trabajo que desarrolla dentro del CNIO ha contribuido a demostrar el papel de la telomerasa en cáncer y envejecimiento, gracias a la utilización de modelos animales modificados genéticamente.

Telomerasa

La telomerasa es una transcriptasa inversa que sintetiza ADN a partir de un molde de ARN. Se trata de una ribonucleoproteína que contiene en su molécula la secuencia AAUCCC capaz de crear e insertar los fragmentos TTAGGG que se pierden en cada división. En 1998, Bodnar y col introdujeron en dos tipos de células humanas normales, telomerasa-negativas, el gen que codifica la telomerasa. En contraste con las células normales que mostraban senescencia y un acortamiento de los telómeros, los clones expresando la TERT mostraron telómeros elongados, se dividían vigorosamente y mostraron una reducción de la beta-galactosidasa, un biomarcador de la senescencia. Las células transformadas para expresar la TERT mostraron un cariotipo normal y su longevidad ha superado la normal en más de 20 divisiones.

Muchas células cancerosas derivan de células somáticas, y se ha comprobado la presencia de telomerasa en el 75-80% de las líneas tumorales. Esto no quiere decir que la telomerasa induzca el cáncer. Es más, Kathleen Collins de la Universidad de Berkeley en Califormia encontró que enfermos con una enfermedad congénita muy poco frecuente, la disqueratosis congénita, tenían niveles de telomerasa anornalmente bajos, muriendo no obstante en muchos casos de cáncer gastrointestinal. A pesar de esta incongruencia, se sabe que la agresividad de las células tumorales está relacionada con sus niveles de telomerasa y que niveles altos de esta enzima son indicativos de la malignidad del tumor. Recientemente la FDA ha autorizado dos estudios clínicos con telomerasa, uno de ellos encaminado a obtener un mejor diagnóstico del cáncer cervical y el otro para evaluar un fármaco contra la leucemia mieloide.

En Japón, se está siendo utilizado en niños con neuroblastoma 4S. Al parecer estos niños tienen un cáncer metastásico, pero los tumores son telomerasa negativos y aproximadamente el 80% llegan a una remisión espontánea una vez que el tumor ha sido eliminado quirúrgicamente. El estudio identifica los que son telomerasa-positivos, de manera que puedan ser tratados de una manera más agresiva.

Sin duda, la función de los telómeros, así como de la telomerasa y su relación con el cáncer darán lugar a numerosas investigaciones de las que esperamos resultados positivos.